Mitverabreichtes CBD und Clobazam

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Mitverabreichtes Cannabidiol und Clobazam: Präklinische Beweise für pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Studie1 wurde von Lyndsey Anderson in 2019 durchgeführt und herausgegeben.

Ziel

Cannabidiol (CBD) wurde von der US Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von hartnäckigen Epilepsien im Kindesalter wie dem Dravet-Syndrom und dem Lennox-Gastaut-Syndrom zugelassen. Die intrinsische antikonvulsive Aktivität von CBD wurde jedoch aufgrund einer pharmakokinetischen Interaktion zwischen CBD und einem Erstlinienmedikament, Clobazam, in Frage gestellt. Diese anerkannte Interaktion hat zu Spekulationen geführt, dass die antikonvulsive Wirksamkeit von CBD einfach die CBD-erhöhende Clobazam-Exposition widerspiegeln könnte. Die vorliegende Studie zielte darauf ab, die Art der Interaktion zwischen CBD und Clobazam zu untersuchen. 

Methoden

Wir untersuchten, ob CBD den menschlichen CYP3A4 und CYP2C19 vermittelten Stoffwechsel von Clobazam bzw. N-Desmethylclobazam (N-CLB) hemmt, und führten Studien durch, in denen wir die Auswirkungen von CBD auf das Gehirn und die Plasma-Pharmakokinetik von Clobazam bei Mäusen untersuchten. Wir verwendeten dann das Scn1a+/- Mausmodell des Dravet-Syndroms, um zu untersuchen, wie CBD und Clobazam interagieren. Wir verglichen die antikonvulsive Wirkung der CBD-Clobazam-Kombinationstherapie mit der Monotherapie gegen thermisch induzierte Anfälle, spontane Anfälle und Mortalität bei Scn1a+/- Mäusen. Darüber hinaus haben wir Xenopus-Eozyten verwendet, die γ-Aminobuttersäure (GABA)A-Rezeptoren exprimieren, um die Aktivität von GABAA-Rezeptoren zu untersuchen, wenn sie gemeinsam mit CBD und Clobazam behandelt werden. 

Ergebnisse

CBD hemmte stark den CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel von Clobazam und CYP2C19 vermittelte Stoffwechsel von N-CLB. Die kombinierte CBD-Clobazam-Behandlung führte zu einer höheren antikonvulsiven Wirksamkeit bei Scn1a+/- Mäusen, jedoch nur, wenn eine antikonvulsive Dosis von CBD verwendet wurde. Es ist wichtig zu beachten, dass eine subantikonvulsive Dosis von CBD trotz steigender Plasmaklobazamkonzentrationen keine größere antikonvulsive Wirkung hervorgerufen hat. Darüber hinaus haben wir einen neuartigen pharmakodynamischen Mechanismus beschrieben, bei dem CBD und Clobazam zusammen die hemmende Aktivierung des GABAA-Rezeptors verstärken.

  1. Anderson, Lyndsey L., et al. “Coadministered cannabidiol and clobazam: Preclinical evidence for both pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions.” Epilepsia (2019). []

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